北京协和医学院在职研究生神经系统过度兴奋在阿尔兹海默病(AD)发病早期,尤其是慢性认知障碍期(MCI期)的患者中十分常见。通过植入电极的方式,研究人员在AD患者发病早期就观察到了起源于海马的癫痫样放电(Nature Medicine, 2017)。癫痫发作也是AD患者常见的伴随现象。研究表明,这种起源于海马、颞叶的异常放电与AD患者的认知能力缺陷密切相关。
近日,基础医学研究所许琪教授研究团队在神经过度兴奋与癫痫发作的病理机制与药物靶标研究领域取得重要进展。该研究发现,难治性癫痫患者星形胶质细胞Hsp90β蛋白的异常表达是造成致癫灶谷氨酸过量累积的重要原因,Hsp90抑制剂17AAG具有显著的抗癫痫效果。研究成果以“Pharmacologic inhibition of Hsp90 to prevent GLT-1 degradation as an effective therapy for epilepsy(通过药物抑制Hsp90以阻止GLT-1蛋白的降解可作为治疗癫痫的一种有效方法)”为题于2017年2月1日发表于The Journal of Experimental Medicine杂志(论文链接:http://jem.rupress.org/content/214/2/547)。基础医学研究所许琪教授为文章通讯作者,沙龙泽博士和王雪琴博士为共同第一作者。
大量研究证实,大脑内的兴奋性神经递质谷氨酸的异常累积是导致神经过度兴奋的主要原因。星形胶质细胞可以通过谷氨酸转运蛋白1(GLT-1/EAAT2)来清除胞外谷氨酸,终止神经兴奋性传导。GLT-1蛋白的异常“缺失”是谷氨酸异常累积的重要原因。然而,有关GLT1的“缺失”原因,目前尚不清楚。许琪教授研究团队发现,在颞叶癫痫患者手术切除的致癫灶中表达异常升高的Hsp90β蛋白通过将GLT-1募集到20S蛋白酶体的方式促进GLT-1的蛋白降解。Hsp90抑制剂能够阻止GLT-1的过度降解,显著提高GLT-1的蛋白水平,并增强星形胶质细胞对体外谷氨酸的清除能力。研究人员对颞叶癫痫模型小鼠开展的治疗性研究发现,Hsp90抑制剂17AAG具有显著的抗癫痫效果,长期用药可大幅降低自发性癫痫发作频率(平均抑制效果73.4%),提高无癫痫发作天数,同时能够缓解星形胶质细胞增生的病理现象。17AAG之前作为一种抗肿瘤药物开展了广泛的临床试验,该研究利用小鼠模型发现通过小剂量隔日给药即可发挥抗癫痫效果,且长期用药未见明显的毒性作用。
该研究成果不仅拓展了难治性癫痫的病理生理机制,也为AD等具有神经兴奋性毒性的疾病治疗提供了新的思路。Nature Reviews Drug Discovery杂志将该论文以研究亮点的形式进行报道,题目为:HSP90 inhibition suppresses seizures(论文链接:http://www.nature.com/n-rd/journal/v16/n2/full/nrd.2017.9.html),指出该研究发现了GLT-1“缺失”的分子机制,靶向Hsp90的抑制剂或新型治疗方法具有做为治疗神经兴奋性毒性的潜质。
该研究主要由许琪教授研究团队完成,并获得中国医学科学院医学与健康科技创新工程和国家自然科学基金的资助。北京协和医院神经内科的吴立文教授参与了该项研究。